Po májových parlamentných voľbách v roku 2010 ho zvolili za poslanca Poslaneckej snemovne českého parlamentu. Prvým podpredsedom českej vlády a ministrom zahraničných vecí sa stal 13. júla 2010.
V roku 2012 ho strana TOP 09 oficiálne nominovala za kandidáta na post prezidenta ČR. V historicky prvej priamej voľbe českého prezidenta prehral v druhom kole volieb (25. a 26. januára 2013) s Milošom Zemanom. Karel Schwarzenberg získal hlas 2.241.171 voličov, zatiaľ čo Miloš Zeman 2.717.405 hlasov.
V predčasných parlamentných voľbách 25. a 26. októbra 2013 bol Schwarzenberg opäť zvolený za poslanca Poslaneckej snemovne parlamentu ČR a pôsobil v nej do volieb v roku 2017. Na zjazde strany TOP 09 v novembri 2015 sa vzdal funkcie predsedu strany, zostal iba čestným predsedom strany. Po parlamentných voľbách 20. a 21. októbra 2017 zasadol Schwarzenberg opäť do poslaneckých lavíc.
Aj po odchode z politiky v októbri 2021 sa naďalej aktívne vyjadroval k spoločenskému a politickému dianiu.
Karel Schwarzenber, ktorý pochádzal z orlickej vetvy rodu Schwarzenbergovcov, sa oženil v roku 1967 s Terezou, pochádzajúcou z grófskeho rodu von Hardegg. Ich manželstvo sa skončilo rozvodom v roku 1988, znovu sa zobrali v roku 2008. Mali spolu tri deti.
Karel Schwarzenberg bol nositeľom viacerých ocenení a vyznamenaní. Český prezident Petr Pavel mu udelil 28. októbra 2023 štátne vyznamenanie Rad Bieleho leva za zásluhy v oblasti politiky.
