Na pokraji jadrovej vojny sa svet ocitol počas karibskej krízy na jeseň roku 1962. Išlo o dramatické vystupňovanie napätia medzi Spojenými štátmi a Sovietskym zväzom po tom, ako Sovieti rozmiestnili na Kube svoje jadrové rakety stredného doletu. Kríza sa skončila, keď sovietsky vodca Nikita Chruščov súhlasil so stiahnutím ruských zbraní z Kuby.
Prezident Kennedy tiež inicioval nákladný vesmírny program, ktorý vyvrcholil v roku 1969 letom Američanov na Mesiac.
Krátko potom, ako uplynulo tisíc dní z jeho funkčného obdobia, navštívil Kennedy v rámci blížiacej sa volebnej kampane Dallas. Na letisku pristalo jeho lietadlo okolo pol dvanástej miestneho času. Kolóna s otvorenou limuzínou, v ktorej sedel John Fitzgerald Kennedy s manželkou Jacqueline a texaský guvernér John Connally takisto s manželkou, prechádzala ulicami Dallasu.
Približne o pol jednej miestneho času zazneli výstrely. Prezidenta previezli do nemocnice, kde cca po hodine oznámili oficiálne jeho úmrtie. Približne 45 minút po streľbe na prezidenta niekto na ulici zastrelil strážnika J. D. Trippita. Prenasledovanie Trippitovho vraha sa skončilo v kine Texas Theater, kde polícia chytila muža s revolverom. Vysvitlo, že je to Lee Harvey Oswald. Obvinili ho z Trippitovej vraždy a potom aj z vraždy prezidenta Kennedyho.
Obe obvinenia Oswald odmietol. Pred súd sa nikdy nepostavil. Pri prevoze do okresnej väznice ho v podzemných garážach dallaského policajného veliteľstva 24. novembra 1963 postrelil Jack Ruby, majiteľ miestneho nočného klubu. Údajne z pomsty za prezidentovu smrť. Oswald ťažkým zraneniam podľahol; o štyri roky neskôr zomrel na rakovinu aj Ruby.
Viceprezident Lyndon Johnson zložil sľub na palube prezidentského lietadla Air Force One smerujúceho z Dallasu do Washingtonu približne hodinu a pol po tom, ako jeho John Fitzgerald Kennedy zomrel. Hneď 29. novembra 1963 zostavil komisiu, ktorá mala vyšetrovať atentát na J. F. Kennedyho – na jej čele stál predseda Najvyššieho súdu USA Earl Warren, preto ju nazývajú aj Warrenovou komisiou.
